« C’est dans les vieilles marmites qu’on fait les meilleures soupes. » Ce proverbe s’applique également à des substances actives anciennes (aspirine, colchicine, etc.) qui reviennent régulièrement sur le devant de la scène au gré d’études plus ou moins fiables vantant leur intérêt dans des pathologies pour lesquelles elles ne sont historiquement pas indiquées. C’est également le cas de la metformine qui n’en finit pas de nous promettre monts et merveilles dans des domaines aussi différents que les cancers, les maladies neurodégénératives ou celles auto-immunes. Récemment, une longue étude menée sur des macaques a fait la Une des médias : la metformine pourrait ralentir le vieillissement cérébral et protéger les fonctions cognitives !

Devant cette promesse de jeunesse éternelle, il nous a semblé intéressant de faire le point sur cette substance prescrite en France depuis 65 ans et qui reste centrale dans les recommandations françaises de prise en charge du diabète de type 2.

La metformine fait partie des biguanides, des substances à l’histoire mouvementée, entre efficacité et toxicité. Elle est indirectement issue de l’utilisation traditionnelle du galéga (Galega officinalis) dans le traitement du diabète sucré, dès le Moyen-Âge. Les principes actifs de cette plante sont la galégine et la guanidine, qui furent isolées en 1914 [1]. Malgré leur efficacité, la galégine, ainsi que deux substances voisines, les diguanidines, furent rapidement abandonnées du fait de leur toxicité (et du fait des premiers succès de l’insulinothérapie).

Dans les années 1950, l’arsenal antidiabétique s’enrichit des biguanides, dont la metformine (en France), la phenformine (aux États-Unis) et la buformine (en Allemagne). Ces deux dernières, plus efficaces que la metformine, ont été à l’origine de nombreux décès (par acidose lactique et/ou accidents cardiaques) et furent abandonnées dans les années 1970. Cette mauvaise balance bénéfice/risque, rejaillissant sur l’ensemble de la famille des biguanides, a retardé la généralisation de l’usage de la metformine, sauf dans l’Hexagone : commercialisation en 1959 en France mais seulement en 1995 aux États-Unis.

Aujourd’hui, la metformine est centrale dans le traitement du diabète de type 2, même si certains experts remettent cette prépondérance en cause (voir ci-dessous).

Les insondables mécanismes d’action de la metformine

Comme de nombreux médicaments anciens, les mécanismes d’action de la metformine sont longtemps restés mal définis. Un consensus existe néanmoins sur ses effets : si elle n’est pas hypoglycémiante chez le sujet non diabétique, elle réduit l’hyperglycémie chez le sujet diabétique (action dite « antihyperglycémiante » ou « normoglycémiante »). Cette propriété explique qu’elle puisse être associée à d’autres médicaments antidiabétiques sans augmenter le risque de crises d’hypoglycémie. La metformine possède également un effet anorexigène [2,3], apprécié dans la prise en charge du diabète de type 2 chez les personnes en surpoids.

Comment la metformine régule-t-elle l’hyperglycémie ? Plusieurs hypothèses ont été émises dont la plus documentée est une inhibition du complexe I de la chaîne respiratoire (NADH / ubiquinone oxydoréductase), diminuant ainsi la néoglucogenèse au niveau du foie. Cette inhibition est modérée (environ 40 %), ce qui pourrait expliquer la meilleure balance bénéfice/risque de cette biguanide (et sa moindre efficacité que ses cousines) [1].

Une autre piste longtemps évoquée, celle de l’activation de l’AMPK (adénosine monophosphate protéine kinase, le thermostat cellulaire de la production et de l’utilisation de l’énergie), a été abandonnée pour expliquer les effets de la metformine sur l’hyperglycémie. En effet, la metformine reste efficace chez les souris dont le gène AMPK a été inactivé dans le foie. Néanmoins, l’activation de l’AMPK pourrait expliquer les effets protecteurs de la metformine sur le muscle cardiaque lésé (restauration de l’autophagie qui permet aux cellules du myocarde, lors d’ischémie, d’utiliser le glucose issu de la dégradation des déchets cellulaires, voir paragraphe ci-dessous).

Concernant les effets anorexigènes de la metformine, une étude récente [3] a montré que la metformine est un puissant inducteur du métabolite anorexigène N-lactoyl-phénylalanine (Lac-Phe) dans les cellules intestinales, chez la souris et chez l’homme, via l’inhibition du complexe I. L’ablation génétique de la biosynthèse de Lac-Phe chez les souris rend ces animaux résistants aux effets de la metformine sur la prise alimentaire et le poids corporel.

Qu’est-ce que l’autophagie ?

Ce mécanisme biologique permet à nos cellules d’éliminer leurs constituants inutiles, défectueux ou toxiques, et de recycler ceux qui peuvent l’être : organelles en fin de vie, protéines mal formées ou en excès, etc. L’autophagie est particulièrement utile lorsque la cellule manque d’apports en nutriments (par exemple en cas de jeûne ou d’ischémie) : ce mécanisme permet à la cellule de survivre en recyclant ses propres constituants, usés ou non indispensables, pour produire ce qui lui est absolument nécessaire en attendant un retour à la normale. Avec l’âge, ce processus indispensable perd en efficacité et cette perte pourrait être impliquée dans la survenue de maladies neurodégénératives, cancéreuses, cardiovasculaires, métaboliques, etc.
L’AMPK est essentielle pour l’autophagie et les substances qui la stimulent peuvent, in vitro, compenser les effets du vieillissement sur cet important mécanisme de recyclage.

La metformine en première intention, une pratique remise en question

Aujourd’hui, la metformine est indiquée « dans le traitement du diabète de type 2, en particulier en cas de surcharge pondérale, lorsque le régime alimentaire et l’exercice physique ne sont pas suffisants pour rétablir l’équilibre glycémique. » [4] Elle peut être prescrite en monothérapie (chez les patients âgés de plus de 10 ans), ou en association avec l’insuline ou d’autres antidiabétiques oraux (pour ces derniers, seulement chez l’adulte).

Dans sa récente recommandation sur la prise en charge du diabète de type 2, la Haute Autorité de santé (HAS, 5) confirme l’usage de la metformine en première intention, lorsqu’un traitement médicamenteux est nécessaire. Cette priorité donnée à la metformine est issue de l’étude UK Prospective Diabetes Study (UKPDS, 6) de 1998 qui conclue que « le contrôle intensif de la glycémie par la metformine semble réduire le risque de paramètres liés au diabète chez les patients diabétiques en surpoids et est associé à une moindre prise de poids et à moins de crises d’hypoglycémie que l’insuline et les sulfonylurées ; elle pourrait donc constituer le traitement pharmacologique de premier choix chez ces patients. »

Néanmoins, les conclusions de l’étude UKPDS ont depuis été fortement nuancées par deux méta-analyses, dont l’une est issue du Cochrane Institute [7]. Comme le remarque le Conseil scientifique du Collège national des généralistes enseignants (CNGE) dans sa réaction à la nouvelle recommandation de la HAS [8] : « Dans cette recommandation, la metformine reste le traitement de première intention chez tous les patients, en l’absence de contre-indication (grade C), malgré l’absence de bénéfice clinique formellement démontré en première ligne sur les complications micro- et macro-vasculaires dans des revues systématiques avec méta-analyses (7, 9). (…) Par ailleurs, chez les patients ayant une maladie cardiovasculaire, une insuffisance cardiaque ou une maladie rénale chronique, la metformine n’est pas recommandée en première intention par d’autres sociétés savantes (Société américaine de diabétologie, Société européenne de diabétologie et Société européenne de cardiologie). La recommandation de la HAS peut être expliquée par l’absence de remboursement des agonistes du GLP1 et des inhibiteurs du SGLT2 en monothérapie de première ligne, bien que ces deux principes actifs aient une autorisation de mise sur le marché (AMM) en monothérapie en cas d’intolérance ou de contre-indication à la metformine. »

Dans l’une des méta-analyses citées par le CNGE [9], les auteurs concluent que la balance bénéfice/risque de la metformine est « incertaine ». Dans les 13 essais randomisés contrôlés qui ont été analysés (N=13 110), la metformine n’a pas eu d’effet significatif sur la mortalité toutes causes confondues (risque relatif RR=0,99, IC95% 0,75-1,33), ni la mortalité cardiovasculaire (RR=1,05, IC95% 0,67-1,64). Aucun effet non plus sur les infarctus du myocarde (RR=0,90, IC95% 0,74-1,09), les accidents vasculaires cérébraux (RR=0,76, IC95% 0,51-1,14), l’insuffisance cardiaque (R=1,03, IC95% 0,67-1,59), la maladie vasculaire périphérique (RR=0,90, IC95% 0,46-1,78), les complications microvasculaires (RR=0,83, IC95% 0,59-1,17) ou les amputations de jambe (RR=1,04, IC95% 0,44-2,44). Les auteurs alertent sur l’importance de mener rapidement d’autres études de grande taille pour y voir plus clair sur un médicament dont les risques pourraient dépasser les bénéfices.

Les 1000 et 1 promesses de la metformine

Depuis une vingtaine d’années, la metformine est suspectée de potentiels bénéfices dans de nombreuses maladies, au-delà du diabète de type 2 [10,11,12,13,14]. Certains de ces problèmes de santé sont associés au surpoids ou à l’insulinorésistance : maladies cardiovasculaires (avec ou sans diabète associé), stéatose hépatique, syndrome des ovaires polykystiques [1], prise de poids lors d’un traitement antipsychotique, anomalies métaboliques associées aux traitements contre l’infection par le VIH/sida [14], état inflammatoire associé à l’obésité, acné [15], mais aussi pour des entités fortement controversées comme le syndrome métabolique ou le prédiabète.

Mais la longue liste des maladies qui pourraient bénéficier de la metformine ne s’arrête pas aux maladies impliquant le métabolisme. Celle-ci a également été suggérée comme traitement contre les démences séniles, la maladie d’Alzheimer, celle de Parkinson ou la dystrophie musculaire de Duchenne [16]. Plus récemment, son intérêt dans le traitement du Covid-19, en particulier pour réduire le risque de Covid long, a été suggéré par plusieurs études [17,18,19,20]. Toujours dans le domaine des maladies infectieuses, elle a également été évoquée dans le traitement de la tuberculose [21]. De plus, un ensemble de travaux pointe vers son intérêt potentiel dans les maladies inflammatoires chroniques et auto-immunes. Enfin, couronne sur le triomphe de la metformine, une étude récente menée sur des macaques [22] semble indiquer qu’elle pourrait significativement retarder les effets du vieillissement, en particulier sur les capacités cognitives.

Passer en revue toutes ces promesses relève d’un ouvrage complet et nous nous concentrerons sur les domaines pour lesquels nous avons davantage de données.

Metformine et cancers

L’hypothèse selon laquelle la metformine pourrait avoir un intérêt dans la prévention ou le traitement des cancers est issue à la fois de données épidémiologiques observationnelles et de données in vitro.

Au niveau épidémiologique, il a été observé une réduction du risque de développer ou de décéder d’un cancer chez les patients diabétiques de type 2 traités depuis plusieurs années par la metformine [23]. De plus, la mise en évidence d’une relation linéaire entre la dose totale de metformine reçue et la protection observée vis-à-vis des cancers a renforcé l’hypothèse d’un effet antitumoral de la metformine [24].

En termes de mécanismes pour expliquer cet effet, la metformine a montré sa capacité, en contrôlant les taux d’insuline chez les personnes diabétiques, à réduire la production d’IGF1 (Insulin growth factor 1), un facteur de prolifération cellulaire [25]. De plus, in vitro, la metformine inhibe directement cette prolifération, mais à des doses bien supérieures aux doses thérapeutiques. Enfin, en limitant le surpoids par son effet anorexigène, elle pourrait réduire le risque de cancer associé à l’obésité.

Malheureusement, ces observations ne suffisent pas et les études cliniques explorant l’efficacité de la metformine dans la prévention et le traitement des cancers se sont soldées par des échecs (voir par exemple 26). La recherche continue dans ce domaine mais les espoirs initialement soulevés se sont grandement amenuisés.

Metformine et maladies neurodégénératives

Parce que des données chez l’animal sain suggèrent un effet positif sur l’apprentissage et la mémoire spatiale [27], la metformine a été envisagée dans le traitement de la maladie d’Alzheimer [28,29]. De plus, des travaux ont montré sa capacité à déphosphoryler la protéine tau par activation de la protéine phosphatase PP2 [1] (tau est hyperphosphorylée et accumulée chez les personnes souffrant d’Alzheimer), ainsi qu’une activité anti-inflammatoire (voir ci-dessous) qui pourrait être bénéfique.

Dans la maladie de Parkinson, la metformine a été envisagée du fait de son effet neuroprotecteur médié par l’activation de l’AMPK, qui réduit le dysfonctionnement mitochondrial, le stress oxydatif et l’agrégation de l’α-synucléine (une protéine qui s’accumule dans le cerveau des patients). Mais la metformine pourrait également aggraver la maladie de Parkinson en induisant une hyperhomocystéinémie et une carence en folate et en B12 [30].

Comme pour les cancers, aucune étude clinique n’est venue confirmer l’intérêt de la metformine dans les maladies neurodégénératives.

Metformine et inflammation

Diverses études ont exploré les effets de la metformine sur les mécanismes de l’immunité et de l’inflammation, in vitro et chez les rongeurs. En activant l’AMPK, la metformine diminue la production de cytokines pro-inflammatoires (TNFα, IL-1b, IL-6, IL-17) et régule l’équilibre Th17/Treg en faveur des derniers (Th17 étant pro-inflammatoires et Treg étant anti-inflammatoires, pour simplifier) [31,32,33]. Les lymphocytes T régulateurs (Treg) sont stimulés par l’activation de l’AMPK, alors que les lymphocytes Th17, très actifs lors des maladies auto-immunes, sont activés par mTOR (mechanistic Target Of Rapamycin), elle-même inhibée par la metformine. Pour toutes ces raisons, la metformine possède une activité anti-inflammatoire reconnue qui pourrait être explorée dans le traitement des maladies auto-immunes.

Au niveau immunitaire, la metformine a également montré, in vitro, sa capacité à rétablir les capacités d’autophagie des cellules immunitaires. Avec l’âge, la perte de l’efficacité autophagique de ces cellules s’accompagne d’une plus grande susceptibilité aux infections, d’une moins bonne réaction vaccinale, de phénomènes inflammatoires chroniques et d’une plus grande prévalence des cancers [31].

Sur le plan clinique, comme pour les cancers et les maladies neurodégénératives, la place de la metformine dans le traitement des maladies inflammatoires chroniques reste à préciser, en l’absence d’études.

La metformine, nouvel avatar de la fontaine de Jouvence ?

Pour finir ce petit tour d’horizon des promesses de la metformine, penchons-nous sur la très récente étude [22] suggérant que, chez les primates, la metformine pourrait « ralentir l’horloge du vieillissement », rien de moins. Cette étude est dans la lignée de divers travaux menée sur les effets de la metformine sur le vieillissement du nématode Caenorhabditis elegans [34] ou celui des rongeurs : par exemple, chez la souris non diabétique, le traitement par la metformine produit des effets sur le profil d’expression des gènes et sur le risque de diabète, de maladies cardiovasculaires et de cancer similaires à ceux de la restriction calorique (connue pour son effet positif sur la longévité) [35]. Chez l’homme, un effet putatif sur le vieillissement n’a été évoqué que chez les patients diabétiques, en réduisant les effets délétères de cette maladie sur l’ensemble des organes [36].

Dans cette étude récente [22], 11 macaques mâles, âgés de 13 à 16 ans (soit environ la moitié de leur espérance de vie), ont été suivis pendant 40 mois (équivalents à environ 10 années de vie humaine). Six d’entre eux ont reçu 20 mg/kg/jour de metformine (environ la même dose que dans le traitement du diabète de type 2) et 5 ont reçu un placebo. Des groupes de macaques plus jeunes non traités ont également été suivis comme référence pour la progression du vieillissement dans cette espèce. Chez ces singes, 68 paramètres biologiques, anatomiques, génétiques et cognitifs ont été suivis, pour aboutir à une sorte d’« horloge du vieillissement ».

L’effet le plus saisissant du traitement par la metformine a été une régression des signes de vieillissement cérébral (atrophie du cortex frontal, perte des capacités d’apprentissage, etc.) d’une valeur d’environ 6 ans d’âge simien (20 ans d’âge humain). Un ralentissement similaire des signes de vieillissement a également été observé sur d’autres organes (muscles, tendon d’Achille, foie, poumons, périodonte, etc.). Le traitement par la metformine n’a pas modifié la glycémie moyenne (les singes n’étaient pas diabétiques), ni le poids moyen (ce qui tendrait à exclure un effet de type restriction calorique lié aux propriétés anorexigènes de la metformine).

Pour tenter d’expliquer les effets observés sur le cerveau, les auteurs de l’étude se réfèrent à leurs travaux in vitro sur des neurones dérivés de cellules souches embryonnaires humaines. Le traitement de ces neurones par une faible dose de metformine pendant 15 jours atténue les indicateurs de sénescence neuronale. Les auteurs ont observé que le traitement à la metformine augmente le taux intranucléaire de Nrf2 (Nuclear factor erythroid 2-related factor 2, un activateur de la réponse antioxydante cellulaire qui diminue généralement au cours d’une culture neuronale prolongée), activant ainsi les gènes cibles du Nrf2. Cette voie est connue pour augmenter la résistance cellulaire aux facteurs inflammatoires et aux substances carcinogènes. D’autres substances sont connues pour activer cette voie (resvératrol et sulforaphanes, par exemple, mais aussi un traitement de la sclérose en plaques rémittente/récurrente, le diméthyl fumarate – TECFIDERA).

Conclusion

Peut-on dire que la metformine n’a pas fini de nous surprendre ? Rien n’est moins sûr. Le dicton « On ne prête qu’aux riches » ne semble pas s’appliquer à la dernière survivante d’une classe thérapeutique, les biguanides, dont les autres membres ont sombré dans l’oubli du fait d’une toxicité inacceptable. Ses promesses dans une multitude de pathologies ne semblent guère résister à l’épreuve (ou à l’absence) des études cliniques. Même dans son indication unique, le diabète de type 2, la place centrale de la metformine est remise en cause par des méta-analyses dont les résultats sont, parfois, inquiétants. Pour citer l’une d’entre elles [9] : « Bien que la metformine soit considérée comme l’étalon-or, sa balance bénéfice/risque reste incertaine. Nous ne pouvons exclure une réduction de 25 % ou une augmentation de 31 % de la mortalité toutes causes confondues. Nous ne pouvons pas non plus exclure une réduction de 33 % ou une augmentation de 64 % de la mortalité cardiovasculaire. »

Il semble qu’il soit grand temps de ré-évaluer l’intérêt de la metformine dans le traitement du diabète de type 2, en particulier face aux données issues des études portant sur les agonistes du GLP1 et les inhibiteurs du SGLT2. Quant à l’intérêt de la metformine pour prolonger la jeunesse, nous laisserons la lectrice ou le lecteur espérer…

 Sources

1 – Foretz M & Viollet B. Les nouvelles promesses de la metformine – Vers une meilleure compréhension de ses mécanismes d’action. Med Sci (Paris) 2014;30:82–92. doi : 10.1051/medsci/20143001018

2 – Lee A & Morley JE. Metformin decreases food consumption and induces weight loss in subjects with obesity with type II non-insulin-dependent diabetes. Obes Res. 1998;6(1):47-53. doi: 10.1002/j.1550-8528.1998.tb00314.x

3 – Xiao S, Li VL, Lyu X et al. Lac-Phe mediates the effects of metformin on food intake and body weight. Nat Metab 6, 659–669 (2024). doi: 10.1038/s42255-024-00999-9

4 – Metformine, Résumé des caractéristiques du produit, Agence nationale des médicaments et produits de santé, janvier 2011

5 – Stratégie thérapeutique du patient vivant avec un diabète de type 2. Haute Autorité de santé, 6 juin 2024

6 – UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet. 1998;352(9131):854-65.

7 – Gnesin F, Thuesen ACB, Kähler LKA et al. Metformin monotherapy for adults with type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2020;6:CD012906.

8 – Médicaments du diabète de type 2 : quelle attitude après la nouvelle recommandation de la HAS ? Avis du Conseil scientifique du Collège national des généralistes enseignants, 17 juin 2024

9 – Boussageon R, Supper I, Bejan-Angoulvant T et al. Reappraisal of metformin efficacy in the treatment of type 2 diabetes: a meta-analysis of randomised controlled trials. PLoS Med 2012;9:e1001204.

10 – Dutta S, Shah RB, Singhal S et al. Metformin: A Review of Potential Mechanism and Therapeutic Utility Beyond Diabetes. Drug Des Devel Ther. 2023;17:1907-1932. doi: 10.2147/DDDT.S409373

11 – Zhou J, Massey S, Story D & Li L. Metformin: An Old Drug with New Applications. Int J Mol Sci. 2018;19(10): 2863. doi: 10.3390/ijms19102863

12 – Naseri A, Sanaie S, Hamzehzadeh S et al. Metformin: new applications for an old drug. J Basic Clin Physiol Pharmacol. 2022;34(2):151-160. doi: 10.1515/jbcpp-2022-0252

13 – Wróbel MP, Marek B, Kajdaniuk D et al. Metformin – a new old drug. Endokrynol Pol. 2017;68(4):482-496. doi: 10.5603/EP.2017.0050

14 – Hundal RS & Inzucchi SE. Metformin: new understandings, new uses. Drugs. 2003;63(18):1879-94. doi: 10.2165/00003495-200363180-00001

15 – Szefler L, Szybiak-Skora W, Sadowska-Przytocka A et al. Metformin Therapy for Acne Vulgaris: A Meta-Analysis. Pharmaceuticals (Basel). 2024;17(6):728. doi: 10.3390/ph17060728.

16 – Shang R & Miao J. Mechanisms and effects of metformin on skeletal muscle disorders. Front Neurol. 2023;14:1275266. doi: 10.3389/fneur.2023.1275266

17 – Reis G, dos Santos Moreira-Silva EA, Medeiros Silva DC et al. Effect of early treatment with metformin on risk of emergency care and hospitalization among patients with COVID-19: The TOGETHER randomized platform clinical trial. Lancet Reg Health Am. 2022:100142. doi: 10.1016/j.lana.2021.100142

18 – Bramante CT, Buse JB, Liebovicz DM et al. Outpatient treatment of COVID-19 and incidence of post-COVID-19 condition over 10 months (COVID-OUT): a multicentre, randomised, quadruple-blind, parallel-group, phase 3 trial. Lancet Infect Dis. 2023;23(10):1119-1129. doi: 10.1016/S1473-3099(23)00299-2

19 – Johnson SG, Abedian S, Strürmer T et al. Prevalent Metformin Use in Adults With Diabetes and the Incidence of Long COVID: An EHR-Based Cohort Study From the RECOVER Program. Diabetes Care. 2024:dca240032. doi: 10.2337/DCa24-0032

20 – Metformine et prévention du Covid long : une piste intéressante qui arrive trop tard ? VIDAL Actus, 8 juin 2023

21 – Oglesby W, Kara AM, Granados H & Cervantes JL. Metformin in tuberculosis: beyond control of hyperglycemia. Infection. 2019;47(5):697-702. doi: 10.1007/s15010-019-01322-5

22 – Yang Y, Lu X, Liu N et al. Metformin decelerates aging clock in male monkeys. Cell. 2024:S0092-8674(24)00914-0. doi: 10.1016/j.cell.2024.08.021

23 – Beck E & Scheen AJ. Quels bénéfices antitumoraux attendre de la metformine ? Ann Endocrinol (Paris). 2013;74(2):137-47. doi: 10.1016/j.ando.2013.02.009

24 – Evans JMM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM et al. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. BMJ. 2005;330(7503):1304-5. doi: 10.1136/bmj.38415.708634.F7

25 – Dhas Y, Biswas N, Divyalakshmi MR et al. Repurposing metabolic regulators: antidiabetic drugs as anticancer agents. Mol Biomed. 2024;5(1):40. doi: 10.1186/s43556-024-00204-z

26 – Cejuela M, Martin-Castillo B, Menendez JA & Pernas S. Metformin and Breast Cancer: Where Are We Now? Int J Mol Sci. 2022;23(5):2705. doi: 10.3390/ijms23052705

27 – Wang J, Gallagher D, DeVito LM et al. Metformin activates an atypical PKC-CBP pathway to promote neurogenesis and enhance spatial memory formation. Cell Stem Cell 2012;11: 23-35. doi: 10.1016/j.stem.2012.03.016

28 – Tran J, Parekh S, Rockcole J et al. Repurposing antidiabetic drugs for Alzheimer’s disease: A review of preclinical and clinical evidence and overcoming challenges. Life Sci. 2024;355:123001. doi: 10.1016/j.lfs.2024.123001

29 – Ríos JA, Bórquez JC, Godoy JA et al. Emerging role of Metformin in Alzheimer’s disease: A translational view. Ageing Res Rev. 2024;100:102439. doi: 10.1016/j.arr.2024.102439

30 – Alrouji M, Al-Kuraishy HM, Al-Gareeb AI et al. Metformin role in Parkinson’s disease: a double-sword effect. Mol Cell Biochem. 2024;479(4):975-991. doi: 10.1007/s11010-023-04771-7

31 – Bharath LP, Agrawal M, McCambridge G et al. Metformin Enhances Autophagy and Normalizes Mitochondrial Function to Alleviate Aging-Associated Inflammation. Cell Metab. 2020 Jul 7;32(1):44-55.e6. doi: 10.1016/j.cmet.2020.04.015

32 – Bharath LP & Nikolajczyk BS. The intersection of metformin and inflammation. Am J Physiol Cell Physiol. 2021;320(5):C873-C879. doi: 10.1152/ajpcell.00604.2020

33 – Feng YY, Wang Z & Pang H. Role of metformin in inflammation. Mol Biol Rep. 2023;50(1):789-798. doi: 10.1007/s11033-022-07954-5

34 – Cabreiro F, Au C, Leung KY et al. Metformin retards aging in C. elegans by altering microbial folate and methionine metabolism. Cell 2013;153:228-39. doi: 10.1016/j.cell.2013.02.035

35 – Anisimov VN, Berstein LM, Popovich IG et al. If started early in life, metformin treatment increases life span and postpones tumors in female SHR mice. Aging (Albany NY) 2011;3:148-57. doi: 10.18632/aging.100273

36 – Mohammed I, Hollenberg MD, Ding H & Triggle CR. A Critical Review of the Evidence That Metformin Is a Putative Anti-Aging Drug That Enhances Healthspan and Extends Lifespan. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12:718942. doi: 10.3389/fendo.2021.718942